Az ókori világban élt egy mítosz egy királyról, egy kincsről és egy pokoli labirintusról. E pokol kapuja most ismét feltárul. Nathan Drake hivatásos kincsvadászt és vakmerő kalandort New Yorkba hívja az az ember, aki mindent megtanított neki a „műtárgybegyüjtő-bizniszről”. Victor Sullivannek szüksége van Drake segítségére, mert régi barátját, Luka Hzujak világhírű régészt holtan találták Manhattanben. Nyomukban a gyilkosokkal, Drake, Sully és Jada, Hzujak lánya egyiptomi és görögországi ásatásokon próbálják kideríteni, mi lehetett az a megdöbbentő felfedezés, amely miatt végeztek a tudóssal. Ehhez fel kell fedniük az alkímia egyik ősi mítoszának rejtélyét, és meg kell találniuk a három régóta elveszett labirintust. Kiderül, hogy egy másik országban, egy másik kultúrában épült egy negyedik labirintus is, amely páratlan gazdagság és hatalom kulcsát rejti. A föld alatti útvesztőt rettenetes, elfeledett katonákból álló sereg, és természetesen egy szörnyeteg is őrzi. A titok pedig egyszerre kincs és méreg, paradicsom és pokol – feltéve, hogy Drake egyáltalán eljut hozzá élve. Légy üdvözölve a negyedik labirintusban!